肝癌的发病率在全球排名第七，死亡率排名第四。根据世界卫生组织的数据，它是死亡率最高的恶性肿瘤之一，高达91.6%。这种癌症的发生经常与慢性肝病有关。肝癌根据肿瘤起源的细胞进行分类，其中肝细胞癌（HCC）是最常见的，起源于肝细胞，占所有病例的75%-85%。

发生HCC的主要危险因素是慢性肝病，例如非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎，以及乙型肝炎（HBV）和丙型病毒（HCV）感染。此外，一些习惯，包括过量饮酒和吸烟，也被认为是发生HCC的主要危险因素。

临床实践中最合适的管理取决于疾病的阶段。在早期和中期，目前可用的治疗选择是手术方法（肝切除和移植），局部区域治疗（射频消融）和经动脉化疗栓塞治疗。

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不幸的是，大多数诊断是在HCC处于晚期时做出的，治疗方案不再可行。化疗是这些患者的潜在治疗方法，但主要缺点是：此类药物同时针对癌症和健康细胞，导致甚至可能危及患者生命的不良事件。在单一疗法中使用化疗药物是无效的。因此，迫切需要更有效和更有针对性的药物。新一代的治疗方法称为“靶向治疗”（也称为“全身治疗”），旨在专门针对一些分子特征，这些分子特征为癌细胞提供恶性优势，同时对非癌细胞具有低毒性。

肝癌分期

目前国外基于巴塞罗那诊所肝癌策略（BCLC）的推荐肝细胞癌管理，BCLC是使用最广泛的肝癌分期系统。该系统分为五个阶段，具体取决于疾病扩展、肝功能和体能状态。而国内则普遍采用中国肝癌分期系统（CNLC），对于中国HBV相关肝细胞癌进展较多的患者，建议采取更积极的治疗方式。BCLC 0/A、B和C的每个阶段在CNLC系统中被分为两个亚阶段，包括Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa和IIIb阶段。CNLC IV期相当于BCLC D期。

早期和中期患者治疗选择

对于早期HCC患者，选择肝切除（LR）、消融和原位肝移植（OLT）治疗取决于解剖因素和肝功能储备。AASLD建议LR作为BCLC 0/A HCC患者的一线治疗，而EASL将最佳切除标准限制在单个HCC。在亚洲国家，LR适用于进展更严重的HCC。CNLC建议对Ia、Ib和IIa患者进行切除，此外IIb和IIIa HCC患者，包括多结节HCC和伴有门静脉癌栓（PVTT）的局部晚期HCC也可以考虑切除。

对于超过米兰标准的多结节性HCC，切除加术中消融术显示OS优于TACE。对于PVTT可切除的HCC，新辅助3D适形放射治疗已被证明比单独切除提供了更好的生存结果。在预计切除量大且FLR不足的情况下，除了TACE和门静脉栓塞外，建议将肝分区和门静脉结扎作为分期肝切除术（ALPS）的另一种可行治疗选择。虽然AASLD或EASL不建议在根治性切除或消融术后进行辅助治疗，但TACE、干扰素-α或槐耳颗粒在CNLC被视为辅助选择。对于具有中等风险(单个结节>5 cm而无MVI)或高风险（单个结节>5cm且有MVI，或多个结节）复发的患者，辅助TACE与OS改善相关。

热消融是BCLC 0/A肿瘤患者的标准治疗方法。虽然EASL建议在有利位置进行射频消融（RFA）作为BCLC 0 HCC（甚至是可切除的HCC）的一线治疗，但AASLD和CNLC仍然主张切除优于消融。鉴于SBRT在几项回顾性研究中显示出与RFA相当的疗效，最新的AASLD和中国指南将SBRT作为消融的替代方案。在CNLC中，消融联合TACE已被提议用于直径为3-7 cm的孤立或多发HCC；然而，这种联合治疗的生存益处尚未在西方国家得到验证。

EASL和AASLD继续推荐TACE作为中期BCLC B HCC的一线治疗方法，而CNLC模型扩展了CNLC IIb、IIIa和选择IIIb HCC病例的适应症。根据三项临床试验的阴性结果，EASL和AASLD不推荐索拉非尼联合TACE。然而，最新的中国指南提倡TACE联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或免疫疗法。根据TACTICS试验，索拉非尼在初次TACE前2-3周预处理，并在TACE后继续使用，可显著提高不可切除HCC患者的无进展生存率（PFS）。在西方国家，TACE被认为是伴有大血管侵犯的HCC的禁忌症，而中国和其他亚洲国家建议，对于门静脉侵犯的患者，即使是主干，也应单独或与其他疗法联合使用TACE或肝动脉灌注化疗（HAIC）。

晚期肝癌治疗

在2017年之前，索拉非尼是唯一可用于HCC的系统性治疗方法，但在过去的3年里，这方面取得了巨大突破。自2018年8月FDA和EMA批准以来，仑伐替尼已成为另一种治疗HCC的一线选择，其疗效与索拉非尼相当。在ZGDH3研究中，多纳非尼优于索拉非尼，NMPA批准多纳非尼可替代索拉非尼治疗不可切除HCC患者。

在二线环境中，瑞格非尼和卡博替尼两种TKI已证明对索拉非尼治疗的疾病进展患者有生存益处。自2017年以来，瑞格非尼已被广泛接受为第一种二线治疗药物，尽管卡博替尼目前在中国未上市，但自2018年12月和2019年1月欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局分别批准以来，它已成为西方国家的另一种标准二线治疗药物。

由于FOLFOX4化疗已证明OS和相对成本效益有所改善，因此仍被推荐为中国患者的一种选择。

根据REACH-2研究的结果，针对VEGFR-2的单克隆抗体雷莫西尤单抗也已被确定为AFP≥400 ng/L患者的另一种二线治疗选择，并将被纳入未来的更新中。阿法替尼是一种在中国独立开发的选择性VEGFR-2 TKI，最近已被证明可为中国经预处理的晚期HCC患者带来生存益处，并成为另一种潜在的二线药物。

免疫疗法在晚期HCC中的作用是有争议的。基于CHECKMATE-040和KEYNOTE-224试验II期的有希望的结果，AASLD推荐PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗作为索拉非尼患者的二线疗法。然而3期CheckMate-459和KEYNOTE-240研究中未满足的OS益处阻碍了单剂PD-1抑制剂在晚期HCC中应用的批准。

中国至少有三种PD-1抑制剂可用于癌症患者，包括信迪利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗。其中卡瑞利珠单抗联合TKI阿帕替尼正寻求在美国上市。

免疫检查点抑制剂（ICI）与TKIs的结合是HCC的另一个突破性治疗方法。根据IMbrave150的3期研究，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的联合治疗对比索拉非尼的生存率更高。评估PD-1抑制剂联合TKIs和化疗疗效的研究正在进行中。

Tremelimumab和度伐利尤单抗是一种CTLA4与PD-L1的联合疗法。HIMALAYA将其与索拉非尼进行了比较，该联合用药显著改善了OS，表明它可以作为一线治疗。

总体来说治疗晚期肝细胞癌的已批准药物选择有限。与单药治疗相比，联合疗法为肝细胞癌患者带来了更显著的益处。此外，与目前的全身治疗相比，免疫疗法在某些情况下具有显著效果。

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